第 4 节 酶关联受体信号传递途径
细胞内的 cGMP 水平受鸟苷酸环化酶 (guanylyl cyclase) 和 cGMP 磷酸二酯酶(降解作用)的共同控制。胞内产生的 cGMP 再激活 cGMP 依赖蛋白质激酶( G -激酶),后者使特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化。因此, GMP 环化酶性受体是以 cGMP 为胞内信号的传递介体。
一、 鸟苷酸环化酶性受体
二、酪氨酸激酶性受体
大多数生长因子的细胞表面受体是跨膜酪氨酸性受体。例如,表皮生长因子( epidermal growth factor,EGF )的受体即是由 1200 个氨基酸组成的跨膜糖蛋白,其细胞表面的糖基化部分即是 EGF 的结合部位。受体的细胞内部分具有酪氨酸激酶活性,当 EGF 同受体结合后,激酶被激活。激酶一旦被激活,即可催化 ATP 的一个磷酸基转移到受体蛋白本身或其他专一蛋白的酪氨酸侧链上。受体本身磷酸化称为自身磷酸化( autophosphorylation )。除 EGF 外,受体属酪氨酸激酶性的生长因子还有:血小板生长因子( PDGF )、成纤维细胞生长因子 (FGFs) 、肝细胞生长因子( HGF )、胰岛素、胰岛素样生长因子- 1 ( IGF - 1 )、神经生长因子( NGF )、血管内皮生长因子( VEGF )和巨噬细胞集落刺激因子( M - CSF )(图 13-17 )。生长因子都是与细胞的生长和分化有关的蛋白质。
当信号分子与受体结合时,两个受体分子相互靠拢,形成受体分子二体,分子的激酶活性被激活,彼此相互催化发生磷酸化。磷酸化的受体酪氨酸激酶为胞内的许多信号传递蛋白(约 10~20 种)提供了结合部位,结合成复合物(图 13-18 )。这种信号传递复合物通过几条途径传递信号,引起若干生化变化,导致细胞增殖。受体酪氨酸激酶的磷酸被酪氨酸磷酸酶切去后,活性即中止。
三、酪氨酸激酶关联性受体
有些表面受体本身不具有酶活性,如调节造血系统细胞增殖和分化的细胞因子 (cytokines) 受体、某些激素(如生长激素和催乳素)的受体和 T 、 B 的抗原专一受体( antigen-specific receptors )。但是这些非酶性受体都和酪氨酸激酶密切关联,当受体结合上配体后,可激活相关联的酪氨酸激酶,后者再催化各种靶蛋白磷酸化。由此可见,酪氨酸激酶关联性受体是通过非受体性的酪氨酸激酶来传递信号。某些原癌基因的表达产物,如 Src 家族和 Janus 家族,即是非受体性的酪氨酸激酶。
起配体作用的细胞因子是动物抗感染产生的一类蛋白质,它们包括干扰病毒复制的干扰素 (interferons) 、促进 T 细胞快速增殖的白细胞介素 (interleukins) 和巨噬细胞分泌的肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factors) 。它们作用到细胞后,通过酪氨酸激酶关联受体途径引起细胞反应。
四、酪氨酸磷酸酶性受体
有些表面受体具有酪氨酸磷酸酶活性,能把特定的靶蛋白的磷酸酪氨酸脱磷酸,从而使酪氨酸磷酸化作用不会持续时间过长,也可使静息细胞 (resting cells) 中的酪氨酸磷酸化作用保持在极低的水平。例如,白细胞表面的 CD45 蛋白即属于此类受体, CD 是 "cluster of differentiation" (分化抗原群)的缩略代称,现已发现有一百多种,最初首先在 T 细胞表面发现。它是一种一次穿膜的糖蛋白,在外来抗原激活 T 、 B 淋巴细胞中起重要作用。它的酪氨酸磷酸酶区暴露在站膜的细胞质面,当它结合上细胞外配体时,其催化区被激活,使特定的靶蛋白的酪氨酸脱去磷酸。它有一种靶蛋白是 Lck 酪氨酸激酶, Lck 被 CD45 脱磷酸后被激活,进而使细胞中其它的蛋白质磷酸化。
五、丝氨酸 / 苏氨酸激酶性受体
这类受体被激活后,可使细胞内某些蛋白质的特定丝氨酸或苏氨酸磷酸化,而被激活。例如,转化生长因子-β (tranforming growth factor- β s , TGF -β ) 超族 (superfamily) 的表面受体即具有丝氨酸 / 苏氨酸激酶活性,其活性部位存在于质膜的细胞质基质的一侧。转化生长因子-β是脊椎动物中调节各种细胞的增殖和功能活动的局部介体 (local mediators) ,它们对不同的细胞发生不同的作用,如抑制细胞增殖;刺激合成细胞外基质;促进成骨等。有的细胞外信号蛋白在结构上与 TGF -β相近,如激活素 (activin) 在脊椎动物发育的中胚层诱导中发挥重要作用。
复习思考题
1. 说明胞内信号传递级联反应链传递信号的原理。基因表达如何通过信号传递受到调控?
2. 你认为胞内信号传递在细胞生命活动中占有怎样的地位?
3. 通过对本章的学习,你认为胞内信号传递网络领域有哪些值得重点研究的突破点?